4-Methylumbelliferone Sensitizes Breast Cancer Spheroids to Chemotherapeutic Treatment With Epirubicin: New Perspectives for Pharmacological Repositioning

Abstract

La quimiorresistencia continúa siendo uno de los principales desafíos en el tratamiento del cáncer de mama. Con el objetivo de abordar esta problemática, exploramos el potencial terapéutico de la combinación de epirrubicina, una antraciclina ampliamente utilizada cuyo empleo se asocia con el desarrollo de resistencia en las células tumorales y con reconocidos efectos citotóxicos, y 4-metilumbeliferona, una cumarina de origen vegetal. Nuestros resultados demostraron una potenciación coactiva de la eficacia de la epirrubicina cuando esta combinación se aplicó en modelos tridimensionales de cáncer de mama, independientemente del subtipo molecular. Desde el punto de vista mecanístico, la 4-metilumbeliferona inhibe la síntesis de ácido hialurónico, un componente clave del microambiente tumoral que favorece el crecimiento y la metástasis. Al interferir con la producción de ácido hialurónico, este compuesto facilitó la penetración del fármaco en los esferoides tumorales y redujo la expresión de las bombas de eflujo de fármacos, incrementando así la acumulación intracelular del agente quimioterapéutico. En consecuencia, el tratamiento combinado produjo una reducción significativa de la viabilidad celular y promovió la muerte celular. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que la modulación del metabolismo del ácido hialurónico en combinación con la quimioterapia convencional constituye una estrategia promisoria para superar la resistencia a los fármacos en el cáncer de mama. Este enfoque de reposicionamiento de fármacos no solo mejora la eficacia terapéutica, sino que también pone de manifiesto el potencial de dirigir el tratamiento hacia el microambiente tumoral para optimizar la terapia antitumoral. No obstante, son necesarios estudios adicionales para dilucidar los mecanismos subyacentes y evaluar la posible traducción clínica de esta terapia combinada.