Estudio de componentes del microambiente en tumores humanos: asociación de la expresión de ácido hialurónico, genes involucrados en su metabolismo y genes de reparación del ADN en tejido tumoral y no tumoral

Abstract

En los últimos años el cáncer ha experimentado un marcado aumento en las recurrencias, lo que se atribuye a su heterogeneidad y complejidad molecular. Esto podría explicar, al menos en parte, el fracaso en la eficacia del tratamiento de los pacientes con esta enfermedad. Por esta razón, es crucial el estudio de distintos marcadores que permitan predecir el desarrollo de la enfermedad y orientar posibles enfoques terapéuticos más personalizados. El microambiente tumoral (MAT) es el conjunto de células y macromoléculas que rodean a una célula tumoral. El componente principal no celular del MAT es la matriz extracelular (MEC), una compleja red de macromoléculas que se encuentra altamente desregulada en el contexto tumoral. Entre los componentes de la MEC que están alterados en los tumores se encuentran el ácido hialurónico (AH) y las moléculas asociadas a su metabolismo. Por otra parte, se ha demostrado que los cambios en el MAT pueden provocar cambios en la expresión de algunos genes de relevancia en el desarrollo tumoral, como BRCA1 y BRCA2. El objetivo de este trabajo fue analizar las modificaciones en la expresión de AH y de genes involucrados en su metabolismo en tejido tumoral (TT) y no tumoral adyacente al tumor (NAT) de pacientes con cáncer de mama y colorrectal, y su asociación con la expresión de genes de reparación del ADN (BRCA1 y BRCA2) y con datos clínicos de los pacientes, además de analizar la expresión de estos genes en modelos tridimensionales de esferoides de líneas celulares de cáncer de mama y colon. La expresión de ARN mensajero (ARNm) fue evaluada mediante PCR cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR). Por otro lado, los niveles de expresión de AH y de las proteínas BRCA1, BRCA2 y CD44 se analizaron mediante inmunohistoquímica. A su vez se analizó la expresión de estos mismos genes tras la degradación de AH o la inhibición de su síntesis en dos líneas celulares de cáncer de mama y una línea celular de cáncer de colon, evaluando a su vez su efecto sobre el volumen y área de los esferoides generados. Los pacientes con cáncer de mama mostraron menores niveles de ARNm de HAS2, una disminución de los niveles de proteínas BRCA1 y BRCA2 en TT con respecto a NAT y una fuerte correlación positiva entre el ARNm de CD44 e HYAL1. Por otro lado, en cáncer colorrectal se obtuvo una disminución en los niveles proteicos de CD44 y BRCA1 en TT con respecto a NAT y una fuerte correlación positiva entre el ARNm de BRCA1 y BRCA2, BRCA1 y HAS2 y BRCA2 y HAS2, respaldando la importancia de los genes BRCA no solo en cáncer de mama, sino también en cáncer colorrectal. A su vez, se observó una disminución de volumen y área de los esferoides al inhibir la síntesis del AH. Este trabajo presenta importante evidencia sobre la influencia del AH del MAT y de las moléculas asociadas a su metabolismo sobre los genes de reparación del ADN. Esto nos ayuda a comprender los complejos mecanismos moleculares que regulan la progresión tumoral, lo que resulta crucial para la identificación de marcadores clave para predecir el desarrollo de la enfermedad y orientar posibles enfoques terapéuticos.