Estudio de la eficacia de la quimioterapia metronómica con metformina y ciclofosfamida en un modelo de adenocarcinoma de mama murino triple negativo en ratones sometidos a una dieta rica en grasas

Abstract

Las dietas altas en grasas causan obesidad con alteraciones metabólicas, y están asociadas con la progresión del cáncer de mama. En particular el cáncer de mama triple negativo es muy heterogéneo y si se asocia a alteraciones metabólicas, tiene peor pronóstico, con lo cual las estrategias terapéuticas son limitadas. La quimioterapia metronómica, en contraste con la tradicional, se caracteriza por la administración crónica, a intervalos regulares, de fármacos quimioterapéuticos en dosis significativamente menores a la dosis máxima tolerada, sin períodos de descanso prolongados, con baja toxicidad. El reposicionamiento de fármacos es la utilización de fármacos existentes en aplicaciones terapéuticas diferentes para las cuales fueron diseñados. El tratamiento del cáncer con una combinación de ambos enfoques innovadores está direccionado tanto al tumor como a su microambiente. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de la quimioterapia metronómica con ciclofosfamida y el fármaco en reposicionamiento metformina, en un modelo de tumor de mama murino triple negativo en ratones con alteraciones metabólicas generadas por una dieta con alto contenido graso (40% de calorías de grasa bovina durante 16 semanas). Se observó que el tratamiento con ciclofosfamida resultó efectivo en ratones sin patologías previas y, como aporte de este trabajo, también en animales obesos con alteraciones metabólicas asociadas. El esquema terapéutico resultó ser seguro, sin mostrar signos de toxicidad, incluso en los animales con patología de base. Asimismo, se dilucidaron parte de los mecanismos de acción involucrados, que incluyen inhibición de la proliferación celular tumoral, disminución de la hipoxia intratumoral y estimulación de la respuesta inmune. Por su parte, metformina no mejoró los parámetros metabólicos relacionados con la obesidad y tampoco agregó efecto terapéutico sobre la quimioterapia metronómica con ciclofosfamida, al menos en las dos semanas de duración del tratamiento. Estos resultados, aunque parciales y acotados, podrían contribuir a una mejor comprensión del tratamiento de los pacientes con cáncer que padecen enfermedades metabólicas.