La interacción entre Ácido Hialurónico de la matriz extracelular y CD44 como moduladora de la resistencia a drogas en el tratamiento tumoral

Abstract

Aunque en los últimos tiempos se han realizado varios avances en la terapia contra el cáncer, las muertes relacionadas con la enfermedad siguen ocurriendo de acuerdo con fallas en el tratamiento dado. La causa del fracaso en el intento de eliminar las células tumorales se debe a que las mismas desarrollan resistencia a múltiples drogas utilizadas en la terapia clínica y como consecuencia, se produce recurrencia del tumor luego de la remisión del mismo. Más aún, este efecto se acompaña con un mayor grado de malignidad y diseminación a otros tejidos. El desafío de poder encontrar los mecanismos moleculares responsables que están involucrados en tal efecto y erradicar por completo el tumor es de suma importancia. Las evidencias acumuladas muestran que las células madre tumorales, el microambiente tumoral y la matriz extracelular que forma parte del microambiente son responsables de la progresión del cáncer, la resistencia a los medicamentos y, por último, la metástasis. El ácido hialurónico, como componente principal de la matriz extracelular, se expresa de manera abundante en la mayoría de los tumores, y la interacción con su principal receptor CD44, induce señales que modularían el comportamiento de las células tumorales y la respuesta a los tratamientos antineoplásicos. El objetivo de este trabajo de tesis fue analizar la modulación de la respuesta a la droga terapéutica doxorrubicina a través de la interacción entre ácido hialurórico-CD44 implicada en la generación de células tumorales multirresistentes y productoras de factores pro-angiogénicos. Utilizando distintos modelos tumorales (H1299 y MDA-MB-231) se estudió el rol del ácido hialurónico de bajo peso molecular en la modulación de la capacidad de respuesta a doxorrubicina, como así también en la apoptosis, expresión de marcadores de células madre tumoral, incluso en la producción de factores que promueven la angiogénesis. El tratamiento con ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular moduló en una de las líneas celulares la acumulación intracelular de doxorrubicina en las distintas poblaciones que componen el tumor, sin embargo, no hubo diferencias en la apoptosis. Incrementó la expresión del gen de CD44, además de un aumento en la población de células que expresan CD90 resistentes a doxorrubicina y modulación de la expresión de factores pro-angiogénicos como las metaloproteinasas de matriz. A pesar de que más ensayos son necesarios, en este trabajo hubo evidencia de que la acción del ácido hialurónico y su interacción con CD44, depende de la etiología del tumor y del contexto tumoral.